Épidémiologie de l'Infarctus aigu du myocarde et les besoins médicaux non satisfaits

Qu’est-ce qu’un infarctus du myocarde ?

Un infarctus du myocarde aigu (IMA), également appelé « crise cardiaque », est la destruction d’une zone plus ou moins étendue du muscle cardiaque. Il est le plus souvent la conséquence de l’obstruction d’une artère coronaire par formation de plaques d’athérome liées à l’accumulation progressive de cholestérol (graisse) sur ses parois.
L’IMA survient lorsqu’une plaque athéromateuse se détache, se déplace et se retrouve piégée dans une artère coronaire. Un caillot de sang se forme autour de la plaque et interrompt l’apport sanguin, privant d’oxygène la zone cardiaque en aval de l’obstruction, qui va alors se nécroser et mourir.

 

In France

En moyenne, 80 000 personnes sont victimes d’une crise cardiaque chaque année, dont environ 12 000 vont mourir rapidement:

  • Une personne sur 10 meurt dans l’heure qui suit.
  • Le taux de mortalité est ensuite de 15% la première année. Néanmoins, ce taux baisse progressivement depuis plusieurs années du fait de la rapidité et la qualité d’intervention des équipes de secours (à condition qu’elles soient appelées rapidement), des progrès de la thérapeutique d’urgence, et de la disponibilité et de l’efficacité croissante des unités de cardiologie interventionnelle.

 

Cependant, en cas d’infarctus massif (environ 30% des cas), dont la sévérité dépend aussi de sa localisation, une insuffisance cardiaque chronique va s’installer et progressivement et irrémédiablement s’aggraver au fil des ans, entrainant la mort de 50% de ces patients dans les 5 ans suivant l’IMA en dépit des thérapeutiques conventionnelles disponibles, qui sont essentiellement symptomatiques.


L’insuffisance cardiaque post-infarctus représente donc un besoin médical crucial non satisfait jusqu’à ce jour.


La médecine régénératrice émerge alors comme une révolution médicale pouvant apporter une solution préventive à l’insuffisance cardiaque post-infarctus en régénérant anatomiquement et fonctionnellement la zone cardiaque lésée.

Image 1

  • Les artères coronaires saines ont des parois internes lisses et le sang y circule facilement, avec une pression artérielle de l’ordre de 130/80.
  • Un cœur sain bat dans une fourchette de 50-70 contractions par minute au repos, et a un taux de récupération rapide après effort

Image 2

  • L’artère obstruée provoque un infarctus du myocarde aigu (IMA) et endommage le muscle cardiaque (perte de cellules musculaires).
  • La perte de cellules réduit la contractilité du cœur et entraîne une insuffisance cardiaque.

La médecine régénératrice : Régénérer et guérir un coeur lésé

L’efficacité de la médecine régénératrice cardiaque dépend de 4 facteurs critiques1 : de succès

  • L’utilisation de cellules souches CD34+, qui ont montré leur supériorité « régénératrice » par rapport à d’autres types cellulaires 
  • L’injection de doses élevées de cellules CD34+ pour compenser au mieux la perte post-IMA de milliards de cellules cardiaques
  • La voie d’injection intramyocardique directe via un cathéter approprié
  • L’indication d’ischémie myocardique aiguë ou subaiguë (injection des cellules entre 4 et 6 semaines suivant l’IMA)

 

Ces quatre points, apparaissent comme les facteurs clés permettant d’éviter une insuffisance cardiaque secondaire, très difficile à traiter efficacement et associée à un mauvais pronostic à court/moyen terme (Fig. 2).


Jusqu’à présent, aucun des essais cliniques rapportés n’a associé ces 4 facteurs clés. C’est l’objectif de l’essai en cours EXCELLENT (EUDRACT 2014-001476-63) utilisant des cellules souches sanguines CD34+ autologues, multipliées in vitro via le dispositif automatisé StemXpand® et les kits de production StemPack® que nous avons développés, et injectées par voie trans-endocardique via le cathéter Helix™ à entre la quatrième et la sixième semaine post-IMA.


CellProthera est la seule société à conjuguer les 4 facteurs

Les quatre facteurs clés qui préviennent l’insuffisance cardiaque secondaire sont : Les cellules souches CD34+ ; les doses élevées de cellules ; la voie d’injection intramyocardique ; et l’indication d’ischémie myocardique aiguë ou subaiguë.

Références

1 – Hénon P; (2020). Key success factors for regenerative medicine in acquired heart diseases. Stem Cell Reviews and Reports, 16 (3): 441-458
2. Quyyumi, A. A., et al. (2017). PreSERVE AMI. Circulation Research, 120, 324-331.
3. Schächinger, V., et al. (2006). REPAIR-AMI. The New England Journal of Medicine, 355, 1210-1221
4. Mitsutake, Y., et al. (2017). Improvement of local ceel delivery using helix transendocardial delivery catheter in a porcine heart. International Heart Journal, 58, 1-645

Une preuve de concept démontrant le potentiel de la thérapie par cellules CD34+

Nous avions démontré, grâce à une étude clinique pilote ouverte, non randomisée, que l’administration intracardiaque directe de grandes quantités de cellules CD34+ autologues chez des ayant subi un IMA sévère entrainait une amélioration très nette et soutenue de la fonction cardiaque (Pasquet et al. 20092). Chez un sujet sain, la fraction d’ejection ventriculaire gauche (FEVG) est supérieure à 70%. Les patients inclus dans l’étude avaient une FEVG inférieure à 35 %, ce qui indiquait clairement l’existence d’une insuffisance cardiaque grave. Trois patients étaient même programmés pour recevoir une transplantation cardiaque dans les meilleurs délais.. Chez tous les patients, sauf un, les valeurs de la FEVG ont augmenté avec le temps, associées à la démonstration par PetScan de la régénération et de la revascularisation de la structure myocardique et à l’amélioration très nette de la fonction cardiaque La plupart des patients traités sont toujours en vie avec un recul moyen de 16 ans et mènent une vie quasi-normale – y compris les trois patients initialement en attente d’une transplantation cardiaque et ne l’ayant pas reçue à ce jour, avec l’avantage supplémentaire pour ces derniers de ne pas avoir à subir de traitement immunosuppresseur puisque le greffon cellulaire a été préparé à partir de leurs propres cellules.

 

 

Ainsi, en utilisant des cellules souches obtenues à partir du propre corps du patient cellules (cellules souches autologues)., cette nouvelle approche thérapeutique évite tous les défis auxquels sont actuellement confrontés les autres types de thérapies cellulaires, notamment, en cas de donneurs sains, le risque de rejet du greffon nécessitant la prise de traitements immunosuppresseurs à vie, et le risque de survenue de tumeurs secondaires. Ce traitement, réalisable en une seule fois, représente donc une solution innovante et révolutionnaire par rapport aux traitements existants à ce jour pour la prise en charge des patients ayant subi un IMA sévère.

 

AMI before stem cells grafting

6 MOIS après greffe cellulaire

Cette technique d’imagerie utilisant des produits marqués par radio-isotopes ,comme le glucose et l’ammonium, permet de quantifier la réparation structurelle (régénération du tissu myocardique) et également la revascularisation du myocarde après une greffe cellulaire.

Légende : Ce traitement est une procédure unique, est autologue (provenant du patient lui-même) et n’induit pas de rejet. Cette étude contribuera à l’amélioration des possibilités thérapeutiques de l’infarctus aigu du myocarde

Essai clinique en cours phase I / IIb

Le but principal de l’essai clinique de phase 2 multicentrique, contrôlé par placebo, EXCELLENT ( Expanded Cell Endocardiac Transplantation, identifiant : ClinicalTrials.gov : NCT02669810), esr d’évaluer la sécurité et l’efficacité de cellules souches CD34 + autologues multipliées in vitro par notre automate StemXpand, labelisées comme ProtheraCytes®, et injectées à des patients souffrant d’un IMA . Les ProtheraCytes® ont les mêmes propriétés que les cellules CD34+ natives (Saucourt et al. 2019, Hénon et al. 2022)
Prévu pour 44 patients ayant présenté un IMA récent avec FEVG < 50%, l’essai clinique est actuellement en cours en France et au Royaume-Uni.


Les ProtheraCytes® ont la capacité :

  • de régénérer un cœur lésé après IMA.
  • d’améliorer la contractilité et la relaxation ventriculaires, la FEVG le débit cardiaque et le volume systolique chez des modèles animaux
  • de réduire la surface ischémique et d’augmenter l’épaisseur de la paroi du ventricule lésé (Saucourt et al. 2019).

Le parcours du patient

Lorsqu’un patient présentant un IMA est admis dans un service de cardiologie, il est pris en charge par l’équipe médicale. Si le patient répond aux critères d’inclusion dans l’essai clinique, le médecin investigateur déterminera s’il est apte à participer à l’étude en vérifiant, entre autres, les antécédents médicaux du patient, son état de santé actuel, etc.

Si le patient accepte de participer à l’étude, il signe un formulaire de consentement éclairé et est engagé dans le processus de randomisation qui l’affectera :

  • soit dans le bras « Verum » dans lequel il recevra par injection intramyocardique le traitement de l’étude (ProtheraCytes®) après  bilan initial clinique, biologique et d’imagerie médicale (échocardiographie, IRM, et éventuellement SpectScan), qui sera renouvelé à 1, 3, et 6 mois suivant l’injection.
  • soit dans le bras « Traitement standard », dans lequel il ne reçoit que les soins standards couramment pratiqués pour traiter l’affection mais avec le même programme de suivi à 1, 3 et 6 mois que dans le bras Verum.
  •  

Dans le cas où le patient est randomisé dans le bras Verum, il va bénéficier du traitement de l’étude, qui se déroule en plusieurs étapes :

  1. Mobilisation des cellules souches CD34+ 

Cette première étape consiste à faire passer de grandes quantités de cellules CD34+ de la moelle osseuse vers le sang. Cette phase de mobilisation consiste en l’injection sous-cutanée quotidienne  pendant cinq jours d’un médicament « booster » de cellules souches.

2. Collecte du sang enrichi en cellules souches

Le matin du 6ème jour de la phase de mobilisation un prélèvement sanguin d’environ 200 Ml est effectué par simple ponction intra-veineuse

3. Expansion cellulaire

Le sang collecté est adressé et traité pendant 9 jours dans notre automate StemXpand® (assorti du kit de production à usage unique StemPack®) dans un centre de thérapie cellulaire dédié. L’objectif est d’obtenir le plus grand nombre possible de cellules souches CD34+ purifiées alors labélisées en tant que Protheracytes®. Pendant cette phase le patient reste généralement à domicile.

4. Injection des ProtheraCytes

Les ProtheraCytes® sont ensuite injectés dans (ou autour de) la zone cardiaque infarcie à l’aide d’un cathéter spécifique Helix™ introduit dans l’artère fémorale et poussé jusque dans le ventricule gauche du cœur par le cardiologue interventionnel. La procédure d’injection ne nécessite pas d’anesthésie générale et dure environ une heure; elle est généralement pratiquée le matin et le patient est gardé sous surveillance jusqu’au lendemain matin. Il sort de l’hôpital après échocardiographie de contrôle

5- Suivi des patients   

Des visites de contrôle sont prévues à 1, 3 et 6 mois pour chaque patient de l’essai clinique, quelque soit son bras de randomisation initial. Ces visites ont lieu dans l’hôpital où le patient a été traité.

6- Bénéfices potentiels

L’injection intra-cardiaque d’un greffon de ProtheraCytes® devrait permettre d’améliorer très fortement la viabilité et la fonctionnalité du tissu cardiaque lésé, évitant l’apparition d’une insuffisance cardiaque secondaire, et donc d’améliorer l’espérance et la qualité de vie du patient.